Пептидні препарати зазвичай визначаються як полімери, що складаються з амідних зв’язків із менш ніж 40 амінокислотними залишками.Завдяки високій рецепторній активності та селективності пептидних препаратів з низьким ризиком побічних ефектів, існує великий інтерес до пептидів з боку фармацевтичної промисловості.Протягом цього періоду також було багато зіркових препаратів, які в основному були зосереджені в галузі метаболічних захворювань, таких як аналог GLP-1 сомалютид, шлунковий інгібуючий пептид (GIP), глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1), тезіпаратид та інші подвійні препарати. -агоністи рецепторів.Крім того, із зростанням PDC та RDC препаратів.В даний час методи отримання поліпептидних препаратів в основному включають хімічний синтез і біологічну ферментацію.Біоферментація в основному використовується для отримання довгих пептидів.Перевагами є низькі витрати на виробництво, але неможливість введення в пептидну послідовність неприродних амінокислот і неможливість виконання різних декорацій на пептидному ланцюзі.Тому його застосування також сильно обмежене.Методи хімічного синтезу включають твердофазний синтез і рідкофазний синтез.Твердофазний синтез має значну перевагу перед рідкофазним синтезом: для реакції можна використовувати надлишок матеріалу, щоб забезпечити повне сполучення.Надлишок амінокислот, агентів усадки та побічних продуктів можна видалити простими операціями очищення, уникаючи складних операцій постобробки та очищення та покращуючи ефективність роботи, тому метод твердофазного синтезу був найбільш широко використовуваним.«Сировина для хімічного синтезу для синтезу пептидів включає вихідні матеріали, реагенти та розчинники».Їх якість, особливо якість вихідного матеріалу, може по-різному впливати на якість API.Вихідний матеріал в основному відноситься до гарантованих похідних амінокислот для модифікованих пептидних ланцюгів жирних кислот, поліетиленгліколю тощо. Як важливі структурні фрагменти, вони класифікуються як матеріали в структурі API, що безпосередньо пов’язано з якістю API.Тому слід зосередитися на контролі вихідної сировини.
I. Раціоналізувати початковий відбір матеріалу
ICHQ11 чітко пропонує, що якщо хімічний продукт, який продається на ринку, використовується як вихідна сировина, заявнику зазвичай не потрібно обговорювати його доцільність.Хімічні продукти, що продаються на ринку, як правило, можуть використовуватися не тільки як вихідні матеріали для ліків, але також можуть продаватися на нефармацевтичних ринках.Індивідуальні та синтезовані сполуки не належать до хімічних продуктів, що продаються на ринку.Хоча немає немедичного ринку для захисту амінокислот відповідно до визначення ICHQ11 хімічних речовин, що продаються на ринку, вони компактні, хімічно відмінні та структурно прозорі, їх легко виділити та очистити, і їх можна ідентифікувати та перевірити за допомогою звичайних аналітичних методів. .Вони мають стабільні хімічні властивості, їх легко зберігати, транспортувати та синтезувати
II.Контроль відповідних речовин у вихідній речовині
Вищезазначені захисні амінокислоти включені в структуру API як важлива структурна частина, яка безпосередньо пов’язана з якістю API.Тому ми повинні суворо контролювати вміст домішок у вихідному матеріалі, розуміти перетворення та видалення цих домішок у встановленому процесі та, нарешті, з’ясувати зв’язок між ними та домішками в API.
Розуміння вихідних поліпептидних лікарських засобів
По-третє, залишок розчинника у вихідному матеріалі
Загалом, враховуючи специфіку твердофазного генерування пептидів, велика кількість розчинника буде використовуватися для очищення пептидної смоли після завершення кожного етапу зв’язування амінокислот і від’єднання від захисту.Неочищені пептиди, отримані шляхом крекінгу пептидної смоли, також будуть виготовлені за допомогою ВЕРХ і висушені заморожуванням.Таким чином, існує невеликий ризик того, що невелика кількість розчинника, приєднаного до захисних амінокислот, буде доставлено до кінцевого API.Однак слід звернути особливу увагу на залишки ацетату, бутилацетату та спиртових розчинників, оскільки ці розчинники можуть викликати побічні ефекти з активними амінокислотами або пептидними ланцюгами під час активного сполучення амінокислот.Наприклад, під час сполучення амінокислот залишкова оцтова кислота реагує з відкритою аміногрупою пептидного ланцюга, що призводить до закритого кінця пептидного ланцюга;Під час активності амінокислоти залишковий спиртовий розчинник може реагувати з активною карбоксильною групою, що призводить до пасивації активної амінокислоти, зменшення еквівалента амінокислоти та, зрештою, призводить до неповного сполучення амінокислоти та відсутності пептидних домішок.Компанія контролює бутилацетат, спирт, метанол і оцтову кислоту в COA, взявши за приклад амінокислоту від Zheng Yuan Biochemical.Стандартом для бутилацетату був ≤0,5% бутилацетату, який насправді був виявлений як 0,10%.Відповідно до ICHQ3C, бутилацетат для трьох видів розчинників встановлює стандарт 0,5% або менше відповідно до вимог ICHQ3C, але враховуючи, що бутилацетатне аміноацетилювання може призвести до ризику, також мати справу з бутилацетатом для стандартизації досліджень , щоб визначити більш прийнятні стандарти.
Час публікації: 29 серпня 2023 р